東大と群大、悪性「非ホジキンリンパ腫」の発症メカニズムの一端を解明
東京大学(東大)と群馬大学(群大)は、産業技術総合研究所、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、京都大学の協力を得て、血液がんである「B細胞リンパ腫」の内で日本人に多く見られるタイプの悪性リンパ腫「非ホジキンリンパ腫」の発症メカニズムの一端を解明したと共同で発表した。
成果は、東大大学院理学研究科の濡木理教授、群大生体調節研究所の徳永文稔教授らの共同研究グループによるもの。
研究の詳細な内容は、8月28日付けで学術誌「The EMBO Journal」オンライン版に掲載され、印刷版の10月3日号にも掲載される予定だ。
タンパク質「NF-κB」は1986年にDavid Baltimore(米国の生化学者、1975年度ノーベル生理学医学賞受賞者)らによって発見された「転写因子」で、炎症応答や免疫制御、細胞の生存、がん細胞の接着・浸潤などに関与する多くの遺伝子の発現を調節する。
したがって、NF-κBの調節が異常となることは、多くのがんや、クローン病、関節リウマチ、乾癬などの慢性炎症性自己免疫疾患、糖尿病など生活習慣病の発症や病状の進行に多大に影響してしまう。
NF-κBは通常、免疫細胞の細胞質に存在するが、免疫細胞がストレスに曝されると核内へ移行し、標的遺伝子の発現を誘導する。
この過程で「ユビキチン化」などの翻訳後修飾が重要な役割を果たす。
ユビキチンは真核生物に高度に保存された小球状タンパク質で、Avram Hershko(イスラエルの生化学者、2004年度ノーベル化学賞受賞)らによって、不要タンパク質に結合することで、その不要タンパク質を分解へと導く標識分子として発見された。
その後の研究から、ユビキチンは数珠状に連結して7種の「分岐鎖状ポリユビキチン」を形成し、タンパク質分解のみならず、DNA修復やシグナル伝達、細胞内輸送など多彩な生理機能に関与することが明らかになっている。
2006年に徳永教授らは、これまでに見出されていた7種の分岐鎖状ユビキチンに加えて、ユビキチンリガーゼ複合体「LUBAC」により生成される「直鎖状ユビキチン」がNF-κB経路を活性化することを発見した(画像1)。
LUBACは、NF-κBの活性化因子である「IκBキナーゼ(IKK)複合体」に直鎖状ユビキチンを結合させることでIKKを活性化し、そしてNF-κB経路を活性化させる。
このLUBACによって活性化されたNF-κB経路は、その一方で適切なタイミングで抑制される必要があるが、その分子機構は不明だった。
画像1は、LUBACによる直鎖状ユビキチン生成を介したNF-κB経路の活性化機構の模式図。
各種刺激を「TNF(tumor necrosis factor:腫瘍壊死因子)受容体」が感知すると、細胞質でLUBACがIKK複合体に直鎖状ユビキチンを付加し、IKKを活性化。
活性化したIKKはNF-κBの阻害タンパク質を分解に導き、フリーになったNF-κBは核内へ移行して遺伝子の発現を誘導するという仕組みである。
なおTNF受容体とは、炎症性サイトカイン「TNF-α」に結合してそのシグナルを細胞内に伝達する受容体で、NF-κB経路や細胞死(アポトーシス)の調節を行う。
LUBAC活性にブレーキを掛ける候補分子として3つのユビキチン分解酵素(脱ユビキチン化酵素)が調べられた。
すると、脱ユビキチン化酵素「A20」がLUBACによるNF-κB経路の活性化を強く抑制することが見出されたのである。
しかし予想外なことに、A20には直鎖状ユビキチンを分解する活性はなかったのだ。
A20は脱ユビキチン化酵素部分と7つの「ジンクフィンガー」からなるタンパク質だ。
なお、ジンクフィンガーとは、亜鉛イオンを含むタンパク質ドメインの1種で、DNA結合やタンパク質結合など多様な生理機能を持つ。
そこで、A20のどの部分がどのようにしてNF-κB経路の抑制に働くか調べたところ、A20は7番目のジンクフィンガー「ZF7」を介して直鎖状ユビキチンに結合し、NF-κB経路を抑制することがわかった。
成果は、東大大学院理学研究科の濡木理教授、群大生体調節研究所の徳永文稔教授らの共同研究グループによるもの。
タンパク質「NF-κB」は1986年にDavid Baltimore(米国の生化学者、1975年度ノーベル生理学医学賞受賞者)らによって発見された「転写因子」で、炎症応答や免疫制御、細胞の生存、がん細胞の接着・浸潤などに関与する多くの遺伝子の発現を調節する。
したがって、NF-κBの調節が異常となることは、多くのがんや、クローン病、関節リウマチ、乾癬などの慢性炎症性自己免疫疾患、糖尿病など生活習慣病の発症や病状の進行に多大に影響してしまう。
NF-κBは通常、免疫細胞の細胞質に存在するが、免疫細胞がストレスに曝されると核内へ移行し、標的遺伝子の発現を誘導する。
この過程で「ユビキチン化」などの翻訳後修飾が重要な役割を果たす。
ユビキチンは真核生物に高度に保存された小球状タンパク質で、Avram Hershko(イスラエルの生化学者、2004年度ノーベル化学賞受賞)らによって、不要タンパク質に結合することで、その不要タンパク質を分解へと導く標識分子として発見された。
その後の研究から、ユビキチンは数珠状に連結して7種の「分岐鎖状ポリユビキチン」を形成し、タンパク質分解のみならず、DNA修復やシグナル伝達、細胞内輸送など多彩な生理機能に関与することが明らかになっている。
2006年に徳永教授らは、これまでに見出されていた7種の分岐鎖状ユビキチンに加えて、ユビキチンリガーゼ複合体「LUBAC」により生成される「直鎖状ユビキチン」がNF-κB経路を活性化することを発見した(画像1)。
LUBACは、NF-κBの活性化因子である「IκBキナーゼ(IKK)複合体」に直鎖状ユビキチンを結合させることでIKKを活性化し、そしてNF-κB経路を活性化させる。
このLUBACによって活性化されたNF-κB経路は、その一方で適切なタイミングで抑制される必要があるが、その分子機構は不明だった。
画像1は、LUBACによる直鎖状ユビキチン生成を介したNF-κB経路の活性化機構の模式図。
各種刺激を「TNF(tumor necrosis factor:腫瘍壊死因子)受容体」が感知すると、細胞質でLUBACがIKK複合体に直鎖状ユビキチンを付加し、IKKを活性化。
活性化したIKKはNF-κBの阻害タンパク質を分解に導き、フリーになったNF-κBは核内へ移行して遺伝子の発現を誘導するという仕組みである。
なおTNF受容体とは、炎症性サイトカイン「TNF-α」に結合してそのシグナルを細胞内に伝達する受容体で、NF-κB経路や細胞死(アポトーシス)の調節を行う。
LUBAC活性にブレーキを掛ける候補分子として3つのユビキチン分解酵素(脱ユビキチン化酵素)が調べられた。
すると、脱ユビキチン化酵素「A20」がLUBACによるNF-κB経路の活性化を強く抑制することが見出されたのである。
しかし予想外なことに、A20には直鎖状ユビキチンを分解する活性はなかったのだ。
A20は脱ユビキチン化酵素部分と7つの「ジンクフィンガー」からなるタンパク質だ。
なお、ジンクフィンガーとは、亜鉛イオンを含むタンパク質ドメインの1種で、DNA結合やタンパク質結合など多様な生理機能を持つ。
そこで、A20のどの部分がどのようにしてNF-κB経路の抑制に働くか調べたところ、A20は7番目のジンクフィンガー「ZF7」を介して直鎖状ユビキチンに結合し、NF-κB経路を抑制することがわかった。