同じがん、同じステージ、同じ治療を受けても、驚くほど回復する人と急速に悪化する人がいる。その違いは一体どこにあるのか？　約20年呼吸器内科医としてがん患者を診てきた浜口玲央氏は「がんを取り巻く『体内環境』の違いが治療効果を左右する」と指摘する。

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　ここでは、同氏の著書『「がん寛解」の科学 この体内環境で予防・治療・再発防止する』（角川新書）の一部を抜粋、再編集。ステージ�犬稜戮�んでも長期生存を可能にする体内環境の不思議について紹介する。


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　同じがんの種類、同じステージ、同じ治療を受けているにもかかわらず、患者さんによって驚くほど違う経過をたどる場合がある。初期のがんで、手術で取り切れるものならばよいが、そうではない他の臓器へ転移したような進行がんの場合、その人の治療に対する反応性の違いがそのまま治療結果を反映することとなる。

　みなさんの周りでも、進行がんなのに奇跡的によくなった人の話やそのまた逆の話を聞いたことがあるだろう。医学統計はあくまで平均値を示しており、多くの方が平均的な経過を示す中で、実際の臨床現場では様々な経過を示す人がいる。ある人は治療がよく効き長期間安定する一方、別の人では進行が速く、治療効果にも限界が見られる。では、この違いはどこから生じるのだろうか。

　がんの進行や治療効果を左右する要因は、がん細胞そのものの性質だけではない。がん細胞を取り巻く周囲環境も重要な要素である。からだの中で起こっている慢性炎症の有無や免疫、代謝、自律神経、腸内環境といった「体内環境」の違いが、がんの勢いを大きく変えていることが明らかになってきた。また、薬を代謝する能力や免疫の反応性にも個人差があり、治療効果の差を生み出す要因となる。

　ここでは、「同じがん治療なのに差が出る理由」について、がんの代謝的性質に注目して整理する。

臨床現場で感じた「治療反応性の差」

　進行期の非小細胞肺がんを例にして私の経験を説明したい。

　肺がんには非小細胞肺がんと小細胞肺がんがあり、頻度が多く一般的なのは前者である。私が呼吸器内科医に成り立ての約20年前（2006年）は、他の臓器へ転移した進行期の非小細胞肺がんの生存期間中央値（半分の方が亡くなるまでの期間）はおよそ8〜12ヶ月だった。何も治療しなければおよそ4〜6ヶ月で、抗がん剤を行うことで得られる効果は数ヶ月程度の延命であった（現在は治療の選択肢も増え、治療効果はずっと良くなっている）。少しでも高い効果が得られるようにと、抗がん剤の副作用管理をしっかり行い、治療効果が高くなると信じられていた適切なスケジュール管理のもと治療を行っていたが、期待する以上の効果を認められる患者さんは少なかった。

　私が当時主治医を務めたある寡黙で我慢強い男性患者さんは、抗がん剤の減薬や延期はほとんどなく治療が進められたが、治療効果は平均的だった。また、他のある患者さんは最初の抗がん剤の反応が良好で期待感があったが、その後、急速に効果が薄くなりやはり平均的な効果にとどまった。当時の治療成績から見て決して悪いわけではなかったが、そのような治療例ばかりで忸怩たる思いでいた中、カンファレンスである上級医が示した患者さんに心底驚かされた。その上級医が示した例は、脳転移をきたした非小細胞肺がんの女性で、治療をしながらもう10年元気にしているという。

　当時は、肺がんで脳転移まで進行していれば、一般的に1年生きるのも難しい時代だ。私は信じられず、昔の病理結果などを見せてもらった。肺がんではなく、低悪性度の腫瘍の間違いなのではないかと疑ったのだ。結果は正真正銘の非小細胞肺がんであった。他の上級医に聞くと、程度の差はあれ非常に良好な治療経過の患者さんを皆経験しているという。ただし、どの上級医も何か特別な治療を行っているわけでもないし、どうして良好な治療経過が得られたか全くわからない状況だった。そして、逆に平均よりも明らかに経過の悪い例を経験していることも知った。

　その後、私自身も肺がん治療の経験を積むにつれ、良い例も悪い例も経験することとなる。ある患者さんは、進行がストップしたかのように進まない一方、ある患者さんは治療に全く反応しないというように。もちろん、このような極端に良い例や悪い例はそう多くはないが、がん治療を行う臨床医であれば必ず経験していることだ。だからこそ、私はこの治療反応性の差に大きな興味を持っていた。

データが示す治療効果の違い

　さて、ここまでは個人的な経験の話が主だったが、ここからはもう少し客観的なデータをみていきたい。

　薬剤の効果を評価する指標として無増悪生存期間というものがあり、がんの悪化が全く認められずにいる期間を示すが、肺がんに対する抗がん剤の効果が数ヶ月の延命であったことに比べて、分子標的薬の無増悪生存期間は1年以上を期待できる。

　代表的な分子標的薬であるタグリッソ（オシメルチニブ）はEGFR 遺伝子変異をターゲットとして劇的な効果を示し、この無増悪生存期間はおよそ18ヶ月である〈1〉。

1．Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378（2）: 113-25.

　しかし、治療効果は高い一方で、18ヶ月ほどを境に、他の治療への変更を余儀なくされる可能性が高い。このような分子標的薬が使用できる非小細胞肺がんの場合、分子標的薬を適切に治療に取り入れ、他の抗がん剤も使用して最大限の効果を目指していくこととなる。最終的な治療成績でみると、報告によって異なるが3年（36ヶ月）生存率は23.2〜44％とされている〈2〉〈3〉〈4〉。

2．Kuan FC, Yang YR, Yuying W, Meng-Hung L, Chung-Sheng S. Prognostic factors and longterm survivors in EGFR-mutated lung cancer: A multi-institutional retrospective analysis. Journal of Clinical Oncology. 2024.
3．Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine. 2019.
4．Marmarelis ME, Grady CB, McCoach C, Sun F, Liu G, Patel D, et al. Characteristics of longterm survivors with EGFR mutant （EGFRm）metastatic non-small cell lung cancer（mNSCLC）. Journal of Clinical Oncology. 2023.

　一方、私のクリニックでは、この本のテーマでもある「からだの環境」を評価し整えるための補助治療を行っているが、分子標的薬が適応となるステージ�犬糧鷯�細胞肺がんの患者さんの3年生存率は76.9％であった。

　これは、「第11回　日本がんと炎症・代謝研究会」で報告したものについて、2026年3月31日時点のデータに更新したものだ。2023年1月1日から1年の間に私が院長を務める水道橋内科クリニックを受診した非小細胞肺がんの患者さんは37名だったが、そのうち、ステージ�犬隆擬圓気鵑�26名だった。セカンドオピニオンなどで1〜2回のみの受診の方を除くと21名となり、その中で遺伝子変異を有し分子標的薬を使うことができた患者さんは13名だった。この13名の方について、診断時からの生存期間が3年（36ヶ月）を超えている方は10名であり、3年生存率は76.9％となる（図表2-1）。

　グラフは縦軸が評価時点での生存期間（月）、横軸はそれぞれの患者さんを示しており、単色のグラフは生存、斜線のグラフは死亡を表している。7、8の方は、評価時点で3年が経過していないため、さらに生存期間が延長する可能性が高い。しかし、残念ながら5名の患者さんはすでに亡くなられている。今回、ここで紹介したデータは少数のものであり、慎重に判断する必要があるが、先に紹介した既報告の3年生存率23.2〜44％より良好と言える。

　同じような分子標的薬治療を受けている患者さんであっても、治療効果、すなわち、生存期間に大きな差が生じているのである。このような差を引き起こす原因を説明するものとして、次節でがんの代謝的性質について説明する。

がんの代謝的性質

　同じがんなのに治療経過が異なり、がんの勢いに違いがみられるのは、単に遺伝子変異の違いだけで説明できる現象ではない。

　がん細胞は正常細胞とは異なる代謝様式を持ち、エネルギーの使い方そのものを変化させ、免疫から逃れて細胞増殖し、体内で生存するための仕組みを持っている。これは、がん細胞単独で完結しているわけではなく、体内環境の影響を強く受けており、これが、がん細胞の増殖・浸潤・治療抵抗性と密接に関わってくる。ここでは、がんの代謝的性質に焦点を絞って説明する。

がんの発生と進行：代謝的側面から

　がんの発生には、より根源的な細胞レベルでの代謝変化があることがわかっており、がん細胞は本来排除されるべき異常細胞が自己の性質を変えて生き延びた細胞と言える。生まれつきの遺伝子を変えることはできないが、日々の生活でからだの環境は大きく変化する。がん細胞が正常細胞とは異なる代謝特性を獲得し、成長していくということは、からだの環境の変化ががんの発生や進行に大きく影響を与えるということであり、がんが成長しやすい環境にも、成長しにくい環境にもなり得るということである。

（1）慢性炎症と低酸素の場からがん細胞が生まれる

　がんの発生には、遺伝子変異だけでなく、慢性炎症や低酸素といった細胞環境のストレスが深く関わっており、遺伝的要因・環境要因・炎症・化学物質などの複数の因子が複合的に関与している。たとえば、肥満や高血糖、脂質異常症などの代謝異常は、全身の慢性的な炎症の原因となり得る。このような炎症部位では、血流も障害され、酸素供給が不足しやすい。だが一方で、炎症による血管透過性の亢進により、栄養の供給は比較的保たれている。つまり、「栄養はあるのに、酸素がない」という代謝のアンバランスな状態にさらされるのだ。

　通常、正常細胞はミトコンドリアにて酸化的リン酸化（OXPHOS）という酸素を用いた代謝プロセスでエネルギー（ATP）を産生するが、このような低酸素の環境では、多くの細胞はエネルギーを産生することができずにアポトーシス（細胞死）を起こして排除される。ところが、この状況下で一部の細胞は、HIF（低酸素誘導因子）の働きにより、酸素のない状態でも生き延びられるように代謝回路を、（3）で説明する解糖系へとシフトして適応していく。こうしてアポトーシスを免れた細胞は、異常な代謝環境に適応しながら生存を続ける。この過程こそが、がん細胞発生の最初の一歩となり得る〈5〉。

5．Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer. 2004; 4（11）: 891-9.

（2）がん細胞は代謝をリプログラミングする

　低酸素環境に適応し生き延びた細胞では、次にエネルギー代謝そのものを変化させていく。鍵となるのが、ミトコンドリアから核へと情報を伝える「レトログレード応答」と呼ばれる仕組みで、近年注目されている概念である。

　前述したように、本来、エネルギーの多くはミトコンドリア内で、酸化的リン酸化（OXPHOS）という酸素を使ったプロセスによって作られる。しかし、酸素が枯渇したり、ミトコンドリアが損傷を受けたりすると、この経路は破綻する。するとミトコンドリアは「酸素がない、危険だ」という信号を核に送り、遺伝子の発現を切り替えさせる。こうして細胞は酸素を必要としないエネルギー代謝様式にスイッチする。

　このようなミトコンドリア機能不全と核シグナル変化の積み重ねが、「代謝のリプログラミング」を誘導し、がん細胞が形成される重要なステップとなる〈6〉。

6．Jazwinski SM. The retrograde response: a conserved compensatory reaction to damage from within and from without. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 127: 133-54.

エネルギー代謝の変化が環境を変える

（3）酸素を使わずに糖分を使ったエネルギー代謝へ

　ミトコンドリアの機能不全や低酸素環境に適応したがん細胞は、酸素を使わずにエネルギーを生み出す解糖系（glycolysis）に依存するようになる。これは、運動生理学で言えば「無酸素運動」に近い代謝モードであり、本来は一時的な緊急対応である。

　解糖系は酸化的リン酸化に比べてエネルギー効率が著しく低い。それにもかかわらず、がん細胞はこの非効率な方法をあえて選び取る。そこには、いくつかの利点がある。第一に、急速なATP産生が可能であること。量は少なくてもスピードを重視した即応型のエネルギー供給である。第二に、核酸や脂質、アミノ酸といった次世代の構成要素を合成するための中間代謝産物が豊富に生まれること。これは、細胞分裂を繰り返すがん細胞にとって大きな利点である。第三に、NAD+／NADHのレドックスバランス（酸化還元制御）を維持しやすいという点がある。これはがん細胞がストレス環境下でも生存を保つ鍵となる 〈7〉。このような解糖系代謝への変化は「ワールブルグ効果（Warburg effect）」と呼ばれ、がん細胞の象徴的な性質の一つである。このように、がん細胞は、自己の生存と増殖を最優先に最適化された「利己的」な細胞なのである。

（4）がんは自らに都合のよい環境をつくる

　解糖系に依存するがん細胞では、エネルギー代謝の過程で酸性物質である乳酸が大量に産生される。また、生成されたATPは細胞活動に伴い加水分解され、酸性物質であるプロトン（H+）が発生する。がん細胞内に発生した乳酸、プロトンは細胞外に排出され、これにより、細胞内はアルカリ性に、細胞外は酸性に保たれるという、がん特有のpH勾配が形成される。

　このような環境は、腫瘍微小環境（TME：Tumor Microenvironment）と呼ばれ、がんにとって極めて都合の良い環境となる。T細胞やNK細胞などの免疫細胞は酸性環境下で機能を失い、がんを排除できなくなる。また、酸性TMEは血管新生や転移の促進、薬剤耐性の獲得にも関与し、がんの悪性度を一層高めていく〈8〉。

8．Harguindey S, Orive G, Pedraz JL, Paradiso A, Reshkin SJ. The role of pH dynamics and the Na+/H+ antiporter in the etiopathogenesis and treatment of cancer. Two faces of the same coin-one single nature. Biochim Biophys Acta. 2005; 1756（1）: 1-24.

〈“劇的寛解”は特別な人だけに起こった例外ではない…研究で判明した、がんが寛解した人に共通する「意外な要素」とは〉へ続く

（浜口 玲央／Webオリジナル（外部転載））