東北大、ポリ環状エーテルの人工類縁体を合成してAβの減少に成功
さらに、本化合物をアルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスの初代培養神経細胞に添加すると、アルツハイマー病の原因物質と考えられている「アミロイドβペプチド」や「異常リン酸化タウタンパク質」が減少することが見出されたことも発表した。
研究の詳細な内容は、5月2日付けで米化学会誌「Journal of the American Chemical Society」に掲載された。
人類は長い歴史の中で、植物や微生物の抽出物に含まれる薬効成分など、天然由来の有機化合物(天然物)を医薬資源として活用してきた。
また近年では、有機化合物を用いて複雑な生物現象を分子レベルで制御・解析する、ケミカルバイオロジーと呼ばれる研究領域が脚光を浴びており、天然物は自然科学の広範な領域で重要な役割を期待されている。
一方で、生産生物から微量しか得られない希少天然物も数多く知られており、化学合成による実践的な化合物供給法の開発や、天然物を基盤とした新しい生体機能分子の開発が望まれている状況だ。
海洋生物である単細胞藻類の1種の「渦鞭毛藻」が生産するポリ環状エーテル天然物は、環状エーテルが数ナノメートルに渡ってハシゴ状に連なる「巨大」分子構造を特徴とし、強力な生物活性を発現することが知られている。
ガンビエロール(画像1)もポリ環状エーテルの1つだ。
フランス領ポリネシアのガンビエ諸島で採取できる渦鞭毛藻の「Gambierdiscus toxicus」より単離される。
ガンビエロールはマウス致死毒性成分で、珊瑚礁海域で年間約2〜5万人の中毒患者が発生する食中毒「シガテラ」に関与する神経毒であることが示唆されていた(有毒成分が食物連鎖を通じて魚介類に蓄積し、それらを摂取すると、消化器系及び神経系の中毒症状が現れる)。
またガンビエロールはKvチャネルに特異的に結合し、極低濃度で阻害することが知られている。
Kvチャネルは細胞膜中に存在するイオンチャネルの1種で、膜内外の電位(膜電位)の変化を感受して開閉し、カリウムイオンを選択的に通過させる仕組みを持つ。
ガンビエロールのようなポリ環状エーテルは、チャネルタンパク質の構造・機能の理解と制御に有用な化合物と期待されている。
そのことからポリ環状エーテルを基盤とした生体機能分子の開発が進められているが、前述したようにナノメートルサイズの巨大な構造を持つことから、有機化学者にとって極めて挑戦的な課題だ。
さらに、ガンビエロールは極微量成分であり、生産生物からの安定的な化合物供給が困難であるため、その生物活性の発現機構は長らく解明されていなかったのである。
これまでに研究グループでは、「鈴木-宮浦カップリング反応」を活用した独自のポリ環状エーテル構築法に立脚してガンビエロールの完全化学合成を世界に先駆けて達成し、化学合成による化合物供給を実現した。
その結果、ガンビエロールがKvチャネルに特異的に結合し、極低濃度で阻害することを明らかにしたのである。
一方で、ガンビエロールはナノメートルサイズの巨大複雑分子であり、本天然物を基盤とした生体機能分子の開発は極めて挑戦的な課題として残ったというわけだ。
研究グループは、ガンビエロールのマウス致死毒性には分子右末端の構造が必須であるのに対し、分子左末端の構造が重要でないことを既に明らかとしていた(画像1)。
