中外製薬ロナプリーブ｢コロナ第4の薬｣の正体
ゲームチェンジャーとなりえるのか？（写真：Kiyoshi Ota／Bloomberg）
新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）に対するワクチン接種の進行状況が注目を浴びている中で、これまで思ったように進展してこなかったのが治療薬の開発である。そうした中で厚生労働省は7月19日、中外製薬の新型コロナに対する抗体カクテル療法「ロナプリーブ」を特例承認した。
この薬はすでにアメリカで2020年11月21日に緊急使用許可を取得し、同様の許可はドイツやフランスでも取得しているが、これらはいずれも正式承認前の緊急避難的措置。いわば「仮免許承認」とも言える。正式承認されたのは日本が世界初。新型コロナに対する治療として日本国内で適応を持つ薬剤は、これでようやく4種類目だが、既存の3種類がいずれも中等症以上の重症度で使用されるのに対し、ロナプリーブは条件次第で軽症に使える初の薬でもある。
また、既存の3種類の治療薬である抗ウイルス薬のレムデシビル、ステロイド薬のデキサメタゾン、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のバリシチニブはいずれも他の病気の治療を目的に開発されたものの中から、新型コロナに対しても有効という臨床試験データが得られたために効能が追加された通称「ドラッグ・リポジショニング」で生み出されたもの。つまり最初から新型コロナの治療を目的として開発された薬剤としては国内初承認でもあり、「正真正銘の新型コロナ治療薬」とも言える。
ロナプリーブってどんな薬？
今回承認されたロナプリーブは単一成分の薬ではない。医薬品として使用するため人工的に製造した抗体は別名「抗体医薬品」と呼ばれるが、ロナプリーブはカシリビマブ、イムデビマブと呼ばれる2種類の抗体医薬品が含まれる注射薬である。複数の抗体医薬品で行う治療であることから、酒やジュースなど複数の飲料を混ぜて作られるカクテルになぞらえて、この薬を使う治療法は「抗体カクテル療法」と呼ばれる。
そもそもこの抗体はアメリカの製薬企業リジェネロン・ファーマシューティカルズ社が最初に作り出したもので、現在売上高で世界第1位の製薬企業であるスイス・ロシュ社が同社と提携して獲得。ロシュ社の子会社である中外製薬が日本国内での開発・販売ライセンスを取得していた。ちなみに中外製薬は1925年創業の日本の製薬企業だったが、2002年にロシュ社が過半数の株式を取得し、同社のグループ会社になっている。
ロナプリーブが新型コロナ患者でどのような効果を発揮するかを説明するためには、まず新型コロナウイルスがヒトの体内でどのように感染を起こしているかを知っておく必要がある。
ロナプリーブはどのような作用を示すのか？
これまでの各種報道で新型コロナウイルスの模式図を見た人は少なくないと思うが、このウイルスの構造は一言で言うと、円形のボールのようなものの表面に数多くのトゲが突き出している。このトゲがスパイクタンパク質と呼ばれるもので、ヒトの細胞の特定の部分に取り付いて、そこからウイルスの遺伝子がヒトの細胞に送り込まれる。これがまさに「感染」と呼ばれる状態である。その後は送り込まれた遺伝子がヒトの細胞を間借りし、次々と新型コロナウイルスを作り出し（増殖）していく。
この2つの抗体はそれぞれがこのスパイクタンパク質に結合する。そうすることで前述のスパイクタンパクとヒトの細胞との結合、すなわち感染の成立が阻止される。このため2つの抗体は中和抗体とも呼ばれる。
ここで「それってワクチンと似ていない？」と思った人もいるかもしれない。ある意味その通りである。現在新型コロナで使われているメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンは、前述の新型コロナのスパイクタンパク質の遺伝情報が成分である。これがヒトの体内に入りヒトの細胞を間借りしてスパイクタンパク質だけを作り出し、それを異物と認識したヒトの免疫が中和抗体を作ったり、一部の免疫細胞が異物と認識して直接攻撃する能力を獲得・記憶したりする。
ただ、ロナプリーブとワクチンの中和抗体には違いがある。ロナプリーブの中和抗体は感染判明後、静脈に点滴で注射するオンデマンド方式で、それを止めれば抗体は無くなるのに対し、ワクチンの場合はいったん基本スケジュール通りに接種が完了すればその後一定期間はウイルスの体内侵入に合わせて体内で自動的に中和抗体が製造されるオートメーション方式である点だ。
新薬ロナプリーブの実力
今回のロナプリーブでの「特例承認」とは、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（通称・薬機法）」の第14条の3に基づき、非常事態の際に国内未承認で海外では承認などを受けた医薬品を簡略化した手続きで特例的に承認する仕組み。簡略化とは、簡単に言えば海外で承認などを受けた医薬品に関して、海外での臨床試験データを軸に日本国内での臨床試験を最小限にして、データを迅速に審査して承認を行う制度だ。
ちなみに特例承認は、あくまで日本と同等水準の医薬品の承認制度を持っている国で承認などを受けた医薬品にのみ対象を限定している。この「同等水準の国」として現時点で認められているのはアメリカ、イギリス、カナダ、フランス、ドイツの5か国のみだ。
今回のロナプリーブの特例承認の審査では、アメリカなどで緊急使用許可の承認などを受けた際に提出された海外での臨床試験データが用いられている。この試験は「REGN-COV 2067」という名称で、入院には至っていないものの、肥満や50歳以上および高血圧を含む心血管疾患を有するなど、少なくとも1つの重症リスク因子を有している新型コロナ患者を対象に行われた。
対象患者には標準的な対症療法を行いながら、ロナプリーブ1200mg（シリビマブ、イムデビマブをそれぞれ600mg）を静脈内に1回投与するグループと偽薬（プラセボ）を静脈内に1回投与するグループを設定し、効果を比較した。
入院や死亡のリスクが70.4％も低下
これまで明らかになっている結果は、投与から約1カ月以内の新型コロナに関連する入院または新型コロナとの関連は問わず何らかの理由で死亡に至った事例の発生率は、プラセボ・グループが3.2％、ロナプリーブ・グループが1.0％で、プラセボ・グループに比べてロナプリーブ・グループは、入院や死亡のリスクが70.4％も低下していた。また症状の持続期間（中央値）は、プラセボ・グループの14日に対して、ロナプリーブ・グループは10日に短縮した。
安全性について、重篤な有害事象発現率はロナプリーブ・グループが1.1％、プラセボ・グループ4.0％。ちなみに有害事象とは、副作用とイコールではなく、薬やプラセボの投与後から一定期間中に起きた好ましくない体の変化をすべてカウントしたものである。
有害事象の中で薬との因果関係が否定できない、あるいは因果関係があると認定されたものが「副作用」と分類される。現時点でロナプリーブによる副作用と考えられているものは、注射から24時間以内に起こる発熱、悪寒、吐き気、めまいなどの急性症状である「急性輸液反応（infusion reaction）」で、その発現率は0.2％である。
家族内感染対策で認められた予防効果
今回、ロナプリーブでは死亡リスクを減少させるというエビデンスが示されたが、すでに新型コロナに対する適応が日本国内で認められている薬剤の中では、デキサメタゾンについで2種類目であり、今後の新型コロナ治療にとっては明るい材料である。
一方、まだ適応として承認されたものではないが、これまでに行われた臨床試験の結果からは家族内感染での発症予防効果も認められている。これはアメリカ国立衛生研究所（NIH）傘下の国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）とロシュ社が共同で実施した臨床試験「REGN-COV 2069」で明らかにされた。
試験では4日以内に新型コロナ陽性と判定された人と同居し、新型コロナウイルスに対する抗体が体内に存在しない、あるいは新型コロナの症状がない人が対象。この対象者でプラセボ注射のグループとロナプリーブ1200mg単回皮下注射のグループで「29日目までの症状のある感染者の発生率」を比較したところ、ロナプリーブ・グループでは、プラセボ・グループに比べ、発生率が81％も減少したことが分かった。
また、症状の消失までに要した期間は、プラセボ・グループでは3週間だったのに対し、ロナプリーブ・グループでは平均1週間以内と大幅な期間短縮が認められている。
どのような患者に使えるか？
さて実際、今回の特例承認でどのような患者に使えるかだが、添付文書では新型コロナウイルス感染症で「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者」と定めている。
まず「酸素投与を要しない」とは、ロナプリーブの臨床試験の患者選択基準に基づくと酸素飽和度（SpO2）が93％以上ということになる。酸素飽和度は心臓から全身に運ばれる動脈血の中を流れている赤血球に含まれるヘモグロビンの何%に酸素が結合しているかという指標で正常値は96〜99％。肺や心臓の機能が低下して酸素を体内に取り込む力が落ちてくると低下する。
厚生労働省が発刊している「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き」では、新型コロナの重症度を軽症、中等症�機�中等症�供⊇転匹�4段階に定め、酸素飽和度93％以上は軽症から中等症�気謀�たる。ちなみに軽症とは肺炎は認められず、呼吸器症状も全くないあるいは咳だけ、中等症�気惑抉蝓Ω撞杠て颪呂△襪發里慮撞柯堊粥文撞曚�うまくできずに他の臓器の機能にも影響が及ぶ状態）には至っていない状態を指す。
もう1つの投与基準である「重症化リスク因子」だが、これも臨床試験での患者選択基準に従うと以下のような因子が指摘されている。
・50歳以上
・肥満（BMI 30kg/m2以上）
・心血管疾患（高血圧を含む）
・慢性肺疾患（喘息を含む）
・1型または2型糖尿病
・慢性腎障害（透析患者を含む）
・慢性肝疾患
・免疫抑制状態（例：悪性腫瘍治療、骨髄または臓器移植、免疫不全、コントロール不良のHIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与）
ちなみに「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き」で記載のある重症化リスク因子には上記の臨床試験での基準に加え、「妊娠後期」の表記がある。通常、臨床試験で妊婦が対象者になることはなく、添付文書でも生殖への影響を調べる「生殖発生毒性試験」は行っていないと明記され、「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」と記載されている。
いずれにせよロナプリーブではこれら2つの基準を満さねばならず、新型コロナに感染したから誰でも投与を受けられるわけではない。
また、この薬は通常の薬と違い、医療機関が医薬品卸に直接発注して購入することはできない。当面は世界的にも供給量が限られることもあり、国内では中外製薬との契約に基づき全量を政府が買い上げ、必要とする医療機関の求めに応じて国が中外製薬を通じて配分する。
さらに前述の「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き」では、重症化リスクのある患者は入院治療を要すると定めている。このため厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部が発出したロナプリーブに関する事務連絡通知では、供給する医療機関は、こうした患者の入院を受け入れている医療機関に限定している。感染者急増でベッドの空きがないため、重症化リスクがありながら入院ができないなどの特殊なケースなどを除けば、当面はホテルあるいは自宅での療養者は投与対象にはならない。
気軽に使えない理由に国の財政負担問題も
ロナプリーブが思ったように気軽に使えない理由には医学的な問題だけでなく、経済的な問題、国の財政負担の問題もあると考えられる。
現在感染症法に基づく指定感染症となっている新型コロナの治療費は全額公費で負担される。つまりロナプリーブを使われる人は一銭も薬剤費はかからない。これはこの薬に限らず、すでに新型コロナに適応のある治療薬のレムデシビル、デキサメサゾン、バリシチニブを使う場合や人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ECMO）を使う場合などもすべて公費負担で患者本人の金銭負担はない。
とはいえ、無制限に使えば国庫に負担をかけることになる。ではロナプリーブの薬剤費がいくらになるかだが、これは今のところ不明。通常、日本国内で承認された薬は公定薬価が定められて公開されるが、ロナプリーブは中外製薬と国との契約で一括購入し、使用時は国が全額負担することもあってか公定薬価は決められていない。また、国の購入数量、総購入金額も現時点では非公開である。
ただ、一般的に抗体医薬品は高薬価である。既存の抗体医薬品はおおむね1回の注射で安くても2万〜3万円、高いものでは10数万円はかかる。ロナプリーブの場合は2種類の抗体医薬品の組み合わせなので1回4万円以上は念頭に置く必要がある。これで対象患者が多くなればなるほど国の財政負担は激増する。
ちなみに前述のようにこの薬剤がウイルスの中和抗体であり、家族内感染の発症予防効果もあることから「ワクチンではなくロナプリーブを使えば良い」という意見も出てくるかもしれないので、念のためにそれについて答えておくと、医学的にも財政的にも現実的ではない。
ロナプリーブで判明している家族内感染予防効果は1回の注射で1カ月ほど。この原理に従えば確実な予防のためには、毎月注射しなければならないことになる。ワクチンが2回の接種で少なくとも半年以上、おおよそ1年程度は感染予防効果があると考えられていることからすると、医学的に見てパフォーマンスが悪い。接種する患者側の苦痛に関して言及しても、年間12回注射の針を刺されるのと、2回で済むのとどちらが良いかの答えはほぼ自明だ。
国民全員に予防的に使うのは割に合わない
また、コストに関してもワクチンは2回の接種で4000円程度。ロナプリープは前述のように1回で4万円以上かかることは確実。現在のワクチン接種対象者は約1億1000万人になるので仮にこれら全員に使うとしたら、ワクチンならば年間4400億円、ロナプリープならば年間53兆円の財源が必要になる。これは日本の国の年間予算（一般会計歳出）の半分に相当する。きわめて非現実的と言わざるをえない。
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いずれにせよ今回登場したロナプリーブは、治療薬としてはこれまでの中でも比較的画期性は高いと言えるし、治療選択肢が増えたことは歓迎すべきことだ。
しかし、限定された投与対象、煩雑な注射薬、高額なコストがかかる抗体医薬品という現実を考えれば決定打とはいえない。また、今後の治療薬開発なのでより簡便かつ安価な経口薬が登場した場合は瞬く間に取って代わられる可能性がある。
