『赤い罠 ディオバン臨床研究不正事件』著者の桑島巌氏

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 近年、製薬会社による研究不正が伝えられることが多いが、医療界でよく知られるものに「ディオバン事件」がある。これは、ノバルティスファーマが開発した高血圧治療薬「ディオバン」をめぐって研究結果の改ざんや不明瞭な資金提供が行われていたもので、2014年6月にノバ社の元社員が逮捕されている。

 この事件について、研究論文が発表された当時から疑義を呈してきたのが、医師で臨床研究適正評価教育機構理事長の桑島巌氏だ。今年9月に『赤い罠 ディオバン臨床研究不正事件』(日本医事新報社)を上梓した桑島氏に、ディオバン事件および日本の臨床研究の現状について聞いた。

――なぜ、高血圧治療薬で研究不正が起きたのでしょうか?

桑島巌氏(以下、桑島) 事件の説明の前に、高血圧治療について簡単に説明します。高血圧の基準は時代とともに変わってきましたが、血圧が高いと血管が傷つき脳卒中や心筋梗塞などが起こりやすくなることがわかっています。現在の日本のガイドライン(治療指針)では「140mmHg未満(若年、中高年)を目指す」とありますが、15年にアメリカで行われた大規模臨床試験では「120mmHg未満を推奨する」という結果が出ています。近い将来、日本のガイドラインも高血圧の基準が変わると思います。

 高血圧治療は生活習慣の改善が第一ですが、薬による治療も重要です。血圧を下げる方法は大きく2つあり、ひとつは血流を減らすこと、もうひとつは血管を広げることです。高血圧患者は国内だけでも3000万〜4000万人といわれており、薬剤の売り上げランキングでは降圧剤が上位を占めています。

 ディオバンは、ノバ社が開発した「ARB」と呼ばれる血管を広げるタイプの降圧剤で、日本では00年11月に販売が開始されました。ARBとしては国内で3番目となり、激しい販売競争が繰り広げられ、各社はこぞってプロモーションに力を入れました。その過程で起きたのが、大学医学部を舞台にした臨床研究不正です。

●ノバ社、大学に2億円超の「寄付金」提供

――では、ディオバン事件の概要を教えてください。

桑島 薬剤のプロモーションは処方権のある医師が対象になるため、その薬剤を使った臨床試験の結果が重要になります。ディオバン関連では、00年代にノバ社の元社員が関わった5つの大規模臨床試験(JHS<東京慈恵会医科大学>、VART<千葉大学>、SMART<滋賀医科大学>、KHS<京都府立医科大学>、NHS<名古屋大学>)があり、「ディオバンが既存の降圧剤より脳卒中や狭心症を減少させる効果がある」などの結果が出されました。

 しかし、そのほとんどの論文が撤回されるという前代未聞の事態になっています。ノバ社だけでなく、武田薬品工業のARB降圧剤「ブロプレス」に関する臨床試験「CASE-J」でも、厚生労働省が広告について業務改善命令を出すなど、問題が多く指摘されています。

 前述した5つの臨床試験のうちのKHSをめぐってノバ社の元社員が薬事法違反で逮捕され、現在は元社員と法人としてのノバ社を被告とした裁判が進行中です。来年3月には判決が出る予定です。

――研究結果は、プロモーションにどのように使われたのでしょうか?

桑島 KHSの裁判では、02年頃からノバ社内で「100B計画」と称するディオバン売り上げ1000億円を目指す販売促進計画が立てられていたことが明らかになっています。単に血圧を下げるだけでなく「降圧を超えた臓器保護作用(脳卒中や心臓病を減少させる作用)がある」というデータを出すために、医学部の教授に「奨学寄付金」と呼ばれる資金提供をすることで、ディオバン関連の論文をたくさんつくるというものです。ノバ社は、KHSを行った京都府立医大の研究室には03年から07年にかけて約2億3000万円を提供していました。

 その影響かどうかはわかりませんが、ディオバン治療群でJHSでは脳卒中、狭心症などが39%減少、KHSでは45%も減少するという驚くべき結果となり、「ランセット」などの国際的な医学雑誌に掲載されました。ノバ社は、その結果を基に大規模なプロモーション活動を展開します。薬の宣伝で血をイメージする赤を使うことはあまりなかったのですが、ディオバンは赤をイメージカラーにしました。当時の医療系雑誌には、「選ばれしもの」というキャッチコピーとともに真っ赤なディオバンの記事広告が多数入っていました。

 その中では、日本高血圧学会の幹部たちが座談会を行い、「ディオバン有利」という研究結果をさかんにほめていました。ディオバンは09年には売り上げ1400億円を突破、日本ではこれまで1兆円以上を売り上げたとされています。しかし、長年高血圧治療に携わってきた私の臨床・研究の経験からは納得できない結果であり、海外で行われた同様の臨床研究の結果とも違っていました。私はシンポジウムなどで疑義を呈していましたが、当時はなかなか耳を傾けてもらえませんでした。

●ノバ社元社員、虚偽の肩書きで論文に関与

――研究の不正は、どのように発覚したのでしょうか?

桑島 きっかけは、12年に京都大学医学部付属病院の医師だった由井芳樹氏が「ランセット」に投稿した指摘です。それにより、JHSとKHSでは統計的にあり得ない血圧の変化があることが発見されました。その後も論文の問題点が次々と明るみに出てきて、学会や厚労省もようやく動き出しました。マスコミの力も大きく、特に「フライデー」(講談社)や毎日新聞の報道の功績は大きかったと思っています。

 厚労省が設置した調査委員会には、私も委員として参加しました。最終的に、厚労省は「法的強制力のない調査では真相究明に限界がある」として、ノバ社に対して被疑者不明のまま東京地方検察庁に刑事告発しました。その後、元社員が逮捕され、拘留期間も1年半の長期に及びました。そして15年暮れに公判が開始され、30回以上継続するという、これも異例の長期裁判となっています。

――具体的には、どのような不正が行われていたのでしょうか?

桑島 問題になったディオバン関連の5つの臨床試験では、いずれも元社員が統計解析に関与していましたが、論文では社員であることを隠して「大阪市立大講師」という肩書きが使われていました。裁判の争点とは直接関係はないですが、利益相反の開示に重大な問題があったわけです。

 今回の裁判では、時効の関係でKHSのサブ解析論文に関しての不正操作と、それによる誇大広告の有無が争点となっています。被告は、ノバ社と元社員です。

 検察側は、元社員の自宅から押収されたUSBメモリに残っていたデータの中に、実際には存在しない架空の症例45例が発見されたことを証拠として提出しています。これに対して、弁護側は「参加医師たちが結果を改ざんした」との供述証拠を提出し、「改ざんは医師たちによるもの」と主張しています。元社員が統計解析を行ったことは間違いないのですが、「すべて医師の指示によるものであった」というわけです。

 一方、改ざんした医師は「ノバ社が資金提供している研究なので、やる以上はディオバン有利の結果を出す必要がある。教授の望むデータを提供すれば、人事で優遇されると思った」と証言しました。

●医師たちも製薬会社の資料を鵜呑みに

――なぜ、そのような不正が横行してしまったのでしょうか?

桑島 ひとつには、00年代前半の日本では、大規模臨床研究を行う環境基盤が整っていなかったことがあります。教授も基礎医学で実績のある人がほとんどで誰も大規模臨床研究をやったことがなく、データ管理や統計解析についても知識がないため、元社員に全面的に頼ってしまったのです。

 根本的には、医師と製薬会社の関係性に問題があります。日本は公的な研究資金が乏しいため、製会社からの資金提供がなくては研究活動が行えません。また、教授は偉くなると「学会長として学会を開催したい」と考えますが、現在、学会を行うのはホテルやコンベンションセンターが多く、高額な費用が必要になります。そのため、製薬会社に援助を求めてしまうのです。本来なら、昔のように大学の教室を使って教室員が手弁当で開催すればいいだけです。また、一般の臨床医も自分の専門分野しかわからず、製薬会社のつくった資料を鵜呑みにしてしまいがちです。

――ディオバン事件を受けて、日本の臨床研究はどうなっていくのでしょうか?

桑島 この事件で、薬に関する臨床研究の不正は犯罪であることが明確に示されました。製薬会社は自主規制を厳しくし、国も臨床研究を規制する法案がまもなく立法化します。したがって、今後、臨床試験は適正な方向に向かうと思います。しかし、一方で規制が厳しくなるということで、ただでさえ少ない日本の臨床研究がさらに減ってしまう恐れもあります。製薬会社から大学への資金提供の減少も、研究環境の悪化につながっています。

 私の基本的なスタンスは「反医療」「反製薬会社」ではありません。製薬会社から講演料を受け取って講演をすることもありますし、反目するのではなく協力しながら、最新の適正な医療を提供することが大切だと考えています。

 本書で一番訴えたかったのは、医師や研究者のあり方です。診療の指針となるガイドラインを作成する立場にありながら製薬会社の広告に登場することは許されないと思います。命を扱う立場だからこそ、倫理観と真実を追求するマインドを持ち続けるべきです。
(構成=編集部)