後に続く研究者奮起せよ、画期的な仕事はアラフィフからだ

 日本が生んだ超横綱級の大業績、人類の生理学史を振り返っても中々比肩するものがないと言って決して大げさでない大隅良典先生のオートファジー、自食のメカニズムを考えるうえで、自動車の「車検」を例に挙げるといいのではないかと(勝手に)考えましたので、そのような論旨で以下、検討してみたいと思います。

 「車検」は正確には自動車検査登録制度というのだそうです。この原稿を書くために調べて初めて知りました。ウィキペディアによると、

 「自動車検査登録制度(じどうしゃけんさとうろくせいど)とは、日本でミニカー・小型特殊自動車を除く自動車や排気量250cc超の自動二輪車に対して保安基準に適合しているかを確認するため一定期間ごとに国土交通省が検査を行い、また自動車の所有権を公証するために登録する制度」

 なのだそうです。

 車検を通していない車が街を走行していると、なぜいけないのか。あるいはなぜ危険なのでしょう?

 ちょっと考えれば理由は明らかです。例えば高速道路を走ろうというのに、故障車だらけで渋滞してしまったら高速の意味がありません。あるいは高速走行の最中にブレーキが利かなくなったり、タイヤが1輪取れてしまったら・・・。それこそ一大事です。

 交通環境で考えれば明らかなことが、私たちの身体についても言えるはずです。つまり私たちの心臓は心臓の役割、肺は肺、肝臓は肝臓、腎臓は腎臓の役割を果たしているはずですが、細胞は使っていると様々な形で劣化していきます。

 以前、飛行機事故の原因として「金属疲労」が挙げられていましたが、細胞やたんぱく質でも熱的な劣化などは当然起きるわけです。

 そこで、古くなった部品を取り外し、新しいパーツと取り換えることで、常に安全な走行を確保することができる。

 事故が少ないことで世界的に知られている日本の新幹線も、東京・博多間を何度も往復すれば当然あちこちに疲労がたまります。それを車両点検でいち早く見つけ、新しいものと交換することで、未然に事故を防いでいる。

 同様のことが、私たちの日々の眠りの中でも、身体の中で起きていることが考えられます。

 新陳代謝(Metabolism)は取り立てて耳新しい言葉ではありません。

 例えば、古くなった皮膚が角質化し、垢になって落ちていく。別段どうということはないように見えます。

 人は、やれ重い病気だ流行性の疾患だ、などというと、すわ大事と構えてかかりやすいですが、健康な人がその健康を維持し続けているだけ、という「当たり前」にはあまり注意を払いません。

 例えば、製薬会社も保険屋さんも、普通の健康維持を取り立てて大変なことだと思わないでしょう。

 しかし、よく考えてみると、私たちの生命活動には一時の休みも本質的にはありません。心臓が「ちょっと疲れたから15分休ませて」となったら・・・。15分後に私たちは再び息を吹き返す保証がありません。

 人間の臓器、細胞、身体の各部位が、各々その機能を基本的には維持しながら、困ったパーツがあれば分解して新しいものと取り換える、それを操業状態のままやってのけるというのは、実はまさに驚くべきことであるのに、それと気がつかなければ「そんなの常識〜」と見逃してしまう。

 早い話が儲からない。派手でもなければ話題にもなりにくい。そんな基礎中の基礎の、そのまた基礎と言うべき新陳代謝のメカニズムの不思議。

 それを見逃さなかったのが大隅先生であり、この「生きたままパーツ交換」という、およそあらゆる生命が自身を維持するうえ最も重要なメカニズムを解き明かしたのが「オートファジー」の業績です。

 医学生理学のノーベル賞で単独受賞というのは(草創期は別として)21世紀に入ってから2例目。1990年以降の26年で4例、その前は利根川進さんの免疫グロブリン(87年)孤高の遺伝学者バーブラ・マクリントック女史の可動遺伝因子(83年)、エール・サザランドのホルモン作用機構(71年)と、この半世紀を振り返っても6件しかない。

 まさに「横綱級」と言われてふさわしい大業績であるのが分かるかと思います。

オートファジーのメカニズム

 ここで、ごく簡単にオートファジーのメカニズムにも触れておきましょう。この種の解説はカラフルなイラストを多用した専門家による優れたものが早晩出ると思いますので、あくまで参照程度ということでご勘弁下さい。

 オートファジーの「オート」は「オートグラフ」自叙伝のオートで自己、ファジーは「マクロファージ」アメーバ白血球の食細胞と同様、食べるの意を持つラテン語で「自食」と訳されるゆえんです。

 小は酵母から大は人間まで、真核生物、つまり細胞の中に核(nucleus)を持つ生き物はほぼすべて、自食の作用を備えていると考えられます。

 細胞を構成するたんぱく質は熱的に劣化などしてなし崩しに壊れてゆくのではなく「車検」のように一定の期間が経過すると能動的に分解され、新たに合成されるものとバランスを取っています。

 この中で、車で言えばファンベルトやオイル交換のように短寿命のタンパク質の分解は「プロテアソーム系」と呼ばれるメカニズムが働きますが、エンジン本体のより長寿命のパーツは、それを丸ごと分解(バルク分解と呼ばれる)するのがオートファジーのユニークなメカニズムになっている。

 典型的なオートファジーのプロセスを大阪大学吉森研究室の解説に添って追ってみましょう。

 まず、細胞の中に「隔離膜」と呼ばれる扁平な膜が出現します。これがいつ、なぜ、どのように出現するかといったメカニズムはまだ知られていないようです。

 ともかくこの謎の「隔離膜」はクラゲのアタマのように湾曲しながらどんどん大きくなり、これから「自食」しようとする細胞質やミトコンドリアなどを風呂敷のように包み込み、最終的には風呂敷の末端が融合して閉じ、直径約1ミクロンほどの風船状の球の中に閉じ込めてしまいます。

 この風船が「オートファゴゾーム」と呼ばれるものです。

 そこに細胞内の消化薬とでも言うべき「リソソーム」が近づき、融合して「オートリソソーム」と呼ばれる状態になり、リソソームから供給される加水分解酵素によって中味が分解・消化されてしまいます。

 この間、ものの数十分だそうで、あっという間に長寿命の部品がバラバラのパーツに分解されてしまう。それらはまた別の用途に役立てられることになります。「車検」と言うよりF1のタイヤ交換などに近い早業と言うべきかもしれません。

 オートファジーの現象自体は1950年代から知られていたそうですが、その分子機構の解明は全くなされておらず、長らく謎とされていたそうです。

 そこにブレークスルーを与えたのが1993年、出芽酵母のオートファジー不能変異株・atgの同定という画期的な業績で、これが今回のノーベル医学生理学賞の単独授賞に直結しているものと思います。

東大は何をしていたか?

 1993年という年、1945年生まれの大隅先生は48歳で、東京大学教養学部の助教授のポストに居られました。以下、公開情報から大隅先生の研究誌を振り返ってみましょう。

 福岡でお生まれになり1967年東京大学教養学部を卒業、そのまま東京大学理学系研究科に進まれ72年に博士課程を単位取得退学、74年29歳で免疫に関する仕事で理学博士の学位を得、「職がないので」米国ロックフェラー大学、ジェラルド・エーデルマンの研究室に留学されます。

 受精系に関する仕事を手がけられたのち、1977年から86年まで東京大学理学部で助手、86〜88年にかけては講師を務められ、88年にホームグラウンドである教養学部の助教授として着任されます。ときに43歳。

 当時の東大は「助手」はいまだ教授の「助手」アシスタントで、研究テーマから時間の自由まで、様々にままならぬ状況が続いたらしいことが察せられます。

 ようやくご自身の城を得られ、それまで手がけられた仕事の大半は人に譲って、43歳にして自分のテーマを存分に追究できるようになった大隅先生が取り組まれたのが、地味であまり注意を惹かなかった「オートファジー」の問題であったようです。

 1993年、前述のように画期的な業績を挙げられたとき、大隅さんはすでに48歳に達しておられました。

 が、その後51歳になるまで、東京大学は大隅先生を助教授のまま遇し、ついに正教授に上げることなく、岡崎国立共同研究機構の基礎生物学研究所に転出されることになります。研究所は研究には適した環境ですが、若い学生が毎年入って来るという場所ではない。

 すでにノーベル賞単独受賞の業績を挙げていた大隅先生を、東京大学は3年に渡って放置したうえ、ヒラの教授に上げることもないまま人事上失うという顛末がここにあることは、多分他の誰も指摘しないと思いますので、記しておきたいと思います。

 こういうことをしていては、大学はいけません。東京大学は最大級の反省をもって自ら顧みる必要があると、現在も東京大学教員の1人である立場から指摘するところまでで、ここは止めておきたいと思います。

問われる「ノーベル賞以降」

 オートファジーの分子生物学は、まさにこの、率直に記しますが、東大の中で必ずしも相応しい待遇を得ていたか大いに疑問のある48歳の大隅助教授によって爆発的なブレークスルーがもたらされます。

 その価値に早い時期で気づいた人々には、大いに先見の明があったというべきでしょう。

 オートファジーはあまりにも普遍的で、当たり前の生理機構であり、またこれが一端不順となると、深刻な疾病を個体にもたらすことが考えられます。

 逆にオートファジーを活用することで、様々な疾病の治療を目指す動きも活発化してきました。順天堂大学と慶應義塾大学は難治性疾患の最右翼として挙げられるパーキンソン病の原因物質を取り除く化合物を特定、東京医科歯科大学は膵臓癌、新潟大学は肝臓癌の治療に有望な関連物質を発見したといった報道が相次ぎます。

 今回のノーベル賞で、オートファジー関連にはざっくり言って年間100億程度の予算がつくでしょう。

 オートファジーはまごうことなく「日本発」の世界に誇るべきオリジナルの研究領域です。ぜひ、ここから、人類の前に立ちはだかる難治性疾患を1つでも多く取り除く「新しいお家芸」を育ててほしいと思います。

 我々物理出身者の目から見ると、小柴さんのノーベル賞の後、神岡という遺産からコンスタントにノーベル賞級の成果が出るのはある意味当然で、これと同様「世界オートファジーのメッカ」として、日本の研究者が活躍することを心から期待しています。

 ノーベル賞の単独受賞は本当に価値あることです。これはまた、この分野で2番手、3番手にあった人にとっては、褒賞のお預けを意味してもいることでしょう。

 そんなことにへこたれず、分野には予算もつくわけだから、応用も結構だけれども、より本質的な基礎の基礎のまた基礎の基礎に相当するメカニズムの解明を、一ファンとしては期待しないわけにはいきません。

 先ほども触れた「隔離膜」はなぜどこから、どのように現れるのか・・・。今のところ謎とのことですし、それがどうしてオートファゴゾームを形成するのかといった、この現象そのものについての基礎研究も、いまだ謎に満ち満ちていると思います。

 さらに言えば、誰もが特段注目しなかった新陳代謝、もっと言えば「恒常性」ホメオスタシスという、生命現象にとって最も本質的な力であり、また謎でもある対象に向けて、果敢に挑戦してもらいたいと思っています。

 大隅さんが歴史的なブレークスルーの仕事をされたのは48歳のことです。日本の様々な分野の50歳に、「この先を!」と発破をかけたい私もまた51歳の大学教員であることを記してひとまず筆を措きたいと思います。

筆者:伊東 乾