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慶應義塾大学(慶大)は5月17日、先天性副腎低形成症を含むさまざまな全身症状を生じる新たな遺伝子疾患「MIRAGE症候群」を発見したと発表した。

同成果は、慶應義塾大学 医学部小児科学教室 鳴海覚志特任助教(研究当時、現在は国立成育医療研究センター研究所分子内分泌研究部)、天野直子共同研究員、石井智弘専任講師、長谷川奉延教授、国立成育医療研究センター、横浜市立大学医学部らの研究グループによるもので、5月16日付の英国科学誌「Nature Genetics」オンライン版に掲載された。

先天性副腎低形成症は、生命活動の維持に大切な副腎皮質ホルモンを欠乏する指定難病で、これまでの研究において患者の約30%は原因不明となっていた。同研究チームは今回、原因不明の先天性副腎低形成症患者24人のDNAを次世代遺伝子解析装置などで分析し、11人が「SAMD9」という特定の遺伝子に異常を持つことを突き止めた。

この11人の症状を詳しく調べたところ、副腎の異常以外にも成長の異常、血液の異常、消化器の異常といった共通の症状があり、未知の遺伝子疾患であることが判明。また、11人のうち2人は、小児ではまれな骨髄異形成症候群を発症していたという。このような症状の組み合わせをとる疾患はこれまでに報告がなかったため、同研究チームは同遺伝子異常を原因とする新たな疾患として、6つの主症状の頭文字にちなみ「MIRAGE症候群」と提唱している。

SAMD9遺伝子異常がMIRAGE症候群を起こすメカニズムを調べるため、同研究チームは、培養細胞を用いた実験を実施。培養細胞で正常なSAMD9遺伝子を人工的に働かせたところ、細胞増殖がわずかに遅くなったが、異常なSAMD9遺伝子を人工的に働かせると、細胞増殖が強力に抑えられることがわかった。

そこで、患者2人から採取した皮膚線維芽細胞を詳細に分析したところ、小胞によって細胞内へと取り込まれたさまざまな物質の選別・分解・再利用などを制御する細胞内の物質輸送機構のひとつであるエンドソーム系に異常があることがわかった。正常なエンドソーム系は、細胞内で小胞を分配する初期エンドソームと、細胞内の小胞を分解に導く後期エンドソームの2種類から主に構成されているが、患者細胞では後期エンドソームの特徴を持つ巨大化した小胞が細胞内に充満していたという。したがって、SAMD9遺伝子異常が後期エンドソームの形成過剰を引き起こし、その結果、細胞の状態が不良となっているといえる。

これと類似した細胞レベルの特徴を持つ疾患はこれまでなく、MIRAGE症候群は臨床的、遺伝学的に新しい疾患であるだけでなく、メカニズムの点でも新しい疾患であると同研究グループは説明している。

(周藤瞳美)